Xuất thân trong gia đình có truyền thống âm nhạc, cha, mẹ và chị gái đều là nghệ sĩ hát cải lương. Anh chia sẻ: “Tên cúng cơm của tôi là Thêm, chứ không phải Tuấn. Tôi là con thứ tám trong gia đình, tôi phải xa cha mẹ từ tấm bé, sống rong ruổi cùng đoàn hát đi khắp nơi. Tôi lớn lên ở phố Tạ Hiện, nơi hỗn độn mọi thành phần của xã hội, được va chạm sớm nên tôi hiểu thế nào là sự chia sẻ."

Cuộc sống lang bạt cho tôi sự cứng cáp, từng trải. Tôi có óc tổ chức, làm ông bầu từ bé, khả năng sinh tồn buộc mình phải khai thác, khám phá, khó khăn càng làm cho mình rắn rỏi, mạnh mẽ hơn. Tôi đi đêm về hôm mà mình không hư cũng là nhờ âm nhạc, để hiểu được cái đẹp. Sau này, mẹ tôi vẫn thường nói không ngờ đứa con mà bà định bỏ đi mang lại hạnh phúc cho bà nhiều nhất”.

Năm 8 tuổi, Trần Mạnh Tuấn đã được tặng cây saxophone alto đầu tiên trong đời. Tiếp xúc với chiếc kèn từ thuở nhỏ cũng là món đồ chơi duy nhất trong thời thơ ấu của mình.

Năm 9 tuổi, Trần Mạnh Tuấn đã được phân công phụ trách tân nhạc, cùng với bố mẹ đi theo đoàn hát khắp nơi để biểu diễn, kiếm sống qua ngày. Năm 11 tuổi, anh bắt đầu chơi kèn solo trong các buổi diễn.

Năm 13 tuổi, anh được vào Tổng cục Du lịch, thổi kèn cho khách quốc tế thưởng thức, người ta phải mượn một đôi giày Thụy Điển to tướng cho anh dùng để "diện", thích hợp hơn với khung cảnh trang trọng. Nghệ sĩ Trần Mạnh Tuấn đã không may mất đi một con mắt. Không lâu sau đó, để duy trì sự sống, anh tiếp tục phải trải qua một cuộc phẫu thuật tại nước ngoài.[1] Đến năm 18 tuổi, Trần Mạnh Tuấn gia nhập một đoàn xiếc, chuyên thổi kèn đệm cho tiết mục tung hứng. Được một thời gian, anh lại rời đoàn, từ đó chuyên chơi nhạc jazz cho các đám cưới, trong những vũ trường...

Năm 1978, Trần Mạnh Tuấn bắt đầu chơi saxophone.

Năm 1992, Trần Mạnh Tuấn tổ chức liveshow “Trần Mạnh Tuấn và ban nhạc Phương Đông” tại Nhà hát Lớn Hà Nội như một chương trình chính quy dài suốt mấy tiếng đồng hồ. Năm 1993, Trần Mạnh Tuấn vinh dự nhận được giải thưởng nghệ sĩ saxophone xuất sắc nhất Việt Nam trong liên hoan ca nhạc nhẹ chuyên nghiệp toàn quốc tại Đà Nẵng.[2] Sau đó, năm 1996 anh nhận được học bổng trường đại học âm nhạc Berklee, Boston (Mỹ) và trở thành sinh viên Việt Nam đầu tiên tại đây.

Anh đã cho ra mắt nhiều CD, hiện đã và đang hợp tác với rất nhiều nghệ sĩ Việt Nam. Trần Mạnh Tuấn còn nổi tiếng với những bản saxophone dành cho.

Năm 2004, Trần Mạnh Tuấn đưa thành lập câu lạc bộ jazz Sax n' Art tại thành phố Hồ Chí Minh.

Hiện tại, Trần Mạnh Tuấn còn giữ cương vị giám khảo của cuộc thi truyền hình Thần tượng âm nhạc: Vietnam Idol mùa thứ hai. Cùng với nhạc sĩ Hồ Hoài Anh, thay thế vai trò của hai vị giám khảo cũ là Tuấn Khanh và Hà Dũng.